紫薯博士专栏 | 膀胱癌免疫、靶向疗法最新进展
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膀胱癌是美国第六大常见癌症，2017年确诊79,030例。男性患病的可能性是女性的4倍，每年诊断出约60,490名男性和18,540名女性。
最常见的膀胱癌类型是移行细胞癌，也称为尿路上皮癌。虽然大多数病例是非肌肉浸润性恶性肿瘤，但其中近70％会在5年内复发，10％至20％发展为晚期转移性疾病。
膀胱癌的所有阶段的5年生存率约为77％，转移性疾病患者的5年生存率低于15％，晚期患者总体临床结果仍然不理想。
同时，尿路上皮恶性肿瘤经常发生在年纪较高的人群中，多患有并发症，使得大部分新诊断的患者不符合接受标准化疗方案的资格。本文简单回顾一下历史标准化疗方案，重点介绍最近针对晚期膀胱癌治疗的靶向和免疫治疗进展。
晚期尿路上皮癌的系统化疗
最初，化疗剂顺铂的使用在尿路上皮癌领域中带来的兴奋感和对我们目前看到的免疫检查点抑制剂的希望类似。
与传统组合治疗相比，化疗药物甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂（MVAC）均显示出临床活性和生存优势的证据。然而，经过几十年来广泛的试验和组合发现通过组合化疗可以实现的治疗获益并没有进一步得到提升。
化疗的主要“改善”是毒性降低，特别是剂量密集化疗组合的开发导致毒性的改善和更短的治疗持续时间，但对临床生存获益的影响不大。
免疫调节剂与全身化学疗法结合的早期尝试对临床获益的影响也非常有限。使用免疫调节剂α-干扰素与氟尿嘧啶和顺铂的最早组合试验有一定的临床活性证据，但毒性却更大。
基于顺铂的化疗的使用受到尿路上皮癌患者毒性的限制，尿路上皮癌的频繁共病条件限制了他们耐受积极治疗的能力。据估计，只有少数患者符合接受基于顺铂的化疗方案。
免疫检查点抑制剂
膀胱癌是一种异质性恶性肿瘤，具有高频率的体细胞突变，与其它高肿瘤突变负荷的肿瘤如黑素瘤和非小细胞肺癌相当。这种高突变表型产生较高的新抗原，拔高了人们对免疫检查点阻断剂在膀胱癌上产生积极应答的期望值。免疫检查点阻断剂的开发也的确有效改变了晚期膀胱癌患者的治疗，FDA自2016年5月以来批准了五种免疫检查点阻断剂药物，应用于顺铂不合格的患者和之前接受过铂类化疗的患者，包括：atezolizumab，pembrolizumab，nivolumab，durvalumab和avelumab。
FDA批准的免疫检查点抑制剂临床数据汇总
Atezolizumab（Tecentriq; Genentech）是一种人源化单克隆抗体，靶向PD-L1，抑制PD-1和PD-L1的相互作用。单臂、开放标签的队列临床试验证实了该药物的疗效。基于令人鼓舞的ORR应答率 （14.8%）(or not)，导致2016年5月获得FDA的加速批准，这是Atezolizumab的第一个获批适应症，也是膀胱癌第一个获得FDA批准的免疫检查点抑制剂。2017年4月17日，Atezolizumab进一步获得批准用于化疗无法耐受的一线患者。然而，Atezolizumab在随后的三期试验中总生存期OS并没有击败化疗，二者效果类似，引起广泛讨论与猜测，FDA该不该将其撤市。
Pembrolizumab（Keytruda; US Merck）是靶向PD-1的人源化抗体，导致与PD-L1和PD-L2配体的阻断。KEYNOTE-04535是一项随机III期试验，比较了每3周200mg剂量的pembrolizumab与先前治疗的转移性尿路上皮癌患者中紫杉醇，多西紫杉醇或长春氟宁的选择。由于Merck同时进行了一线和二线应用的临床试验，所以时间上被Atezolizumab超车，获批晚了一年。Pembrolizumab用于一线化疗无法耐受的患者ORR为29%。而二线与化疗相比，ORR为21% ：11%，更为了得的是Pembrolizumab是第一个在膀胱癌显示生存期获益的免疫检查点抑制剂，OS为10.3个月，化疗为7.4个月。
KEYNOTE-045的结果为晚期膀胱癌中的免疫检查点抑制剂提供了第一个有力的证据，与化学疗法相比，OS获益提高了近3个月。
Nivolumab（Opdivo; Bristol-Myers Squibb）是靶向PD-1的完全人IgG4抗体。Nivolumab在晚期疾病中的益处在两项关于顺铂经治患者的研究中得到证实。Nivolumab在2017年2月获得了FDA的监管批准。
人源化PD-L1抗体durvalumab（Imfinzi; AstraZeneca）基于对顺铂化学疗法的191名经治患者的I / II期临床研究中证实了其疗效，ORR 为17.8%。于2017年5月1日获得FDA批准用于二线膀胱癌患者。这是durvalumab的首个获批适应症。
最后一种PD-L1抗体，avelumab（Bavencio; EMD Serono / Pfizer），根据44个患者的结果，于2017年5月获得有条件监管批准，用于铂类治疗后尿路上皮癌的二线治疗。
至此，5个获批的PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂首先在膀胱癌上聚齐。由于5个不同免疫检查点抗体多数只是进行了单臂试验即获得了FDA的加速批准上市，用于二线治疗膀胱癌，很难对它们的疗效进行比较，而它们的ORR也确实非常接近。
Genentech的Atezolizumab和US Merck的Pembrolizumab进一步做了与化疗的比较，获批用于一线化疗不耐受的患者。而从数据上看，只有US Merck的Pembrolizumab有生存数据表明优于化疗，标签使用应该是最积极的。
从ORR看，5个药物的应答区间为15-25%，单药使用显然还不够理想。如何找到最有效的组合疗法是接下来5药更为激烈的争夺战场。大部分临床数据将于今年中到明年中披露。而主战场这次集中在免疫检查点抑制剂与化疗的组合上，期待与非小细胞肺癌类似的组合增益。
免疫组合疗法临床试验一览
除了与化疗的组合疗法，在PD-1/PD-L1之前贯续使用化疗或放射疗程可能会改变肿瘤的微环境，并可能对再治疗产生更好的反应，需要进一步的临床试验来证实。
PD-1/PD-L1阻断剂的目前适应症是针对基于顺铂的方案进行的转移性疾病或对于过度体弱或不适合接受铂类疗法的患者。然而，有些患者使用化疗可能优于免疫治疗药物或者相反，识别更好的生物标志物可能有助于阐明患者的最佳治疗选择。
膀胱癌的靶向疗法
虽然尿路上皮癌现在有免疫肿瘤药物以及细胞毒性化学疗法，但我们仍然需要更多手段来改善患者的治疗效果。膀胱癌方面，与许多其它肿瘤类型不同，靶向疗法的进展落后于免疫疗法。
膀胱癌中可靶向靶点突变的比例与潜在疗法
抗血管生成的VEGFR激酶小分子抑制剂首先遇到打击，有关sunitinib, pazopanib, vandetinib及cabozantinib的临床试验均告失败。而VEGF的单抗Bevacizumab, 单臂数据看起来要好一些。随机，双盲的3期临床一线应用还在进行中。
一个令人振奋的突破来自靶向FGFR。我们以前介绍过FGFR1-4在肿瘤发生的比例，及靶向药的进展，没有预料到最先获批的FGFR小分子来自膀胱癌。
在膀胱癌中，FGFRs致癌突变约占五分之一。有关FGFR3的生物学和临床适用性的报道最多。在低度和早期膀胱肿瘤中，FGFR3的活化点突变是最常见的（约86％）。但是，肌肉浸润性膀胱癌中，CGAT （Cancer Genome Atlas Research Network）仅发现12％的FGFR3突变。FGFR2的过量表达与突变在膀胱癌中也多有发生。
强生的FGFR1-4小分子抑制剂erdafitinib (JNJ-42756493)首先在膀胱癌完成临床验证，成为第一个获批的FGFR靶向药物。Erdafitinib的疗效在一项单臂临床试验中进行了研究，该试验包括87名患有局部晚期或转移性膀胱癌的患者，含有FGFR3或FGFR2遗传改变，在化学疗法治疗后疾病进展。
这些患者的总体反应率为32.2％，其中2.3％具有完全反应，近30％具有部分反应。应答持续时间大约5.5个月。该研究中约四分之一的患者之前接受过抗PD-L1 / PD-1治疗，对先前未对抗PD-L1/PD-1治疗有反应的部分患者也有积极应答。
服用Erdafitinib的患者报告的常见副作用较多，包括磷酸盐水平升高（高磷血症）、口腔溃疡、感觉疲倦、肾功能改变、腹泻、口干、指甲从床上分离或指甲形成不良、肝功能改变、低盐（钠）水平、食欲下降、味觉改变、红细胞低（贫血）、皮肤干燥、眼睛干涩和脱发等。其中高磷血症与组织钙化是较为严重的靶点相关毒性（靶向FGFR1相关），FDA建议卫生保健专业人员在开始治疗后每月检查患者的血磷水平，每月检查一次，并在血清磷酸盐低于目标水平的患者中增加Erdafitinib的剂量以增加疗效。
孕妇或哺乳期妇女不应服用Erdafitinib，因为它可能对正在发育的胎儿或新生儿造成伤害。
诺华曾经的FGFR1-3小分子抑制剂BGJ398在多个FGFR1，3的膀胱癌患者身上表现出部分应答，但诺华显然已经丧失了对其FGFR抑制剂的兴趣，把BGJ398的临床数据和开发权益打包卖给QED Therapeutics，即即将IPO的Bridgebio的子公司。阿斯利康的AZD4547在两例患者上也发现有持久应答，其后续开发的决心不知有多大。
靶向FGFR的另一种策略是使用单克隆抗体。10例膀胱癌患者参加了一项I期临床试验MFGR1877S（一种FGFR3特异性单克隆抗体），并在5名患者中观察到长期稳定的疾病。对于过量表达与点突变的FGFR3，FGFR3单抗是更好的策略。毕竟FGFR1-4的小分子抑制剂毒性太太。对于FGFR3的融合突变，由于其位于胞内，抗体更多时候也是爱莫能助。
靶向FGFR的抑制剂临床进展
抗体-药物偶联物异军突起
抗体-药物偶联物 （ADC）的特征在于针对癌细胞高度表达靶标的单克隆抗体加上细胞毒性剂，使之能够经过癌细胞内化和溶酶体切割后，化学治疗剂仅选择性的在表达蛋白靶标的癌细胞细胞内部释放。ADC药物旨在最大限度地减少化疗对健康细胞的影响，同时最大化引起肿瘤细胞死亡，该技术有时被比作特洛伊木马，问题在于进化极其先进的肿瘤多数情况下不会乖乖的把可疑木马抬进城，造成多数ADC的临床窗口并没有想象得大。
在膀胱癌中，一些ADC药物近期显示出良好的功效，似乎膀胱癌症更像是ADC药物的一个福地。
Enfortumab vedotin由Seattle Genetics和Astellas合作开发。抗体部分靶向Nectin-4，其在97%尿路上皮癌中高度表达，细胞毒剂则利用微管抑制剂。
Enfortumab vedotin在2018年3月基于积极的一期临床数据，得到FDA突破疗法认证（BTD）。在最近结束的ASCO年会上，该药物在128名化疗进展患者中引起了44％的客观反应率（ORR）。虽然单臂EV-201研究的详细结果将在稍后公布，但这些数据应该足以让Seattle Genetics加速提交美国营销申请（NDA）。
ASG-15ME靶向SLITRK6，一种I型跨膜神经元受体。免疫组织化学表明其在约90％的尿路上皮癌中表达。2016年更新的一期临床初步数据显示，在51个尿路上皮癌患者中，ORR达到38%。数据非常积极，还没有发现最近的更新数据。
Sacituzumab govitecan (IMMU-132) 靶向Trop-2（human trophoblast cell-surfaceantigen），是一种在许多上皮癌中广泛表达的细胞表面糖蛋白。其细胞毒剂是伊立替康的活性代谢物SN-38。IMMU-132曾被寄予厚望。在三阴乳腺癌，膀胱癌均取得不错的临床活性。在最新ASCO年会上，IMMU-132 在一项包括45名患者的篮子试验中ORR达到31%。然而，FDA最近于2019-1-18刚刚拒绝了IMMU-132在三阴乳腺癌的加速上市申请，令其开发前景蒙上阴影。
ADC 药物在膀胱癌临床试验汇总
小结
化疗仍旧是膀胱癌治疗的主流和基石。但免疫疗法单用平均20% 的应答率已经带来了极大的进步。多个制药公司都想在膀胱癌弯道超车US Merck的Pembrolizumab，虽然也成功获得了第一个适应症，但临床数据上还是落在了Merck后面。
在末线晚期膀胱癌患者中FGFR小分子抑制剂获批的数据看起来不是非常惊艳，但对于一小部分尿路上皮癌患者而言，这也是一种重要的新疗法，迄今为止，他们的末线治疗选择非常有限。
ADC药物在膀胱癌的总体应答普遍比较积极，看起来像是个福地。同时，ADC药物在化疗、免疫疗法耐药后仍旧有效，是一个非常积极的后续选择。
期待更多积极的免疫组合疗法数据能够进一步把免疫疗法推到主要标准疗法，给患者带来更大的获益。
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